Біздің компаниямыз жайлы жалпы ақпарат.
Дәрілік затты медициналық
қолдану жөніндегі нұсқаулық
ОрунгалÒ
Саудалық атауы
ОрунгалÒ
Халықаралық патенттелмеген атауы
Итраконазол
Дәрілік түрі
Капсулалар 100 мг
Құрамы
Бір капсуланың құрамында
белсенді зат: 100 мг итраконазол,
қосымша заттар: сахароза, гипромелоза 2910 5mPa.s, макрогол20000,
капсуланың құрамы: азорубин (Е122), титанның қостотығы (Е171), индигокармин (Е132), желатин.
Сипаттамасы
№ 0 өлшемді, қызғылт түсті мөлдір корпусы және мөлдір емес көгілдір түсті қақпақшасы бар қатты желатин капсулалар. Капсула ішіндегісі – крем түсті пеллеттер.
Жүйелі қолдануға арналған зеңге қарсы препараттар.
Триазол туындылары. Итраконазол
АТХ кодыJ02AC02
Фармакологиялық қасиеттері
Фармакокинетикасы
Жалпы фармакокинетикалық сипаттамасы
Итраконазол фармакокинетикасы дені сау субъектілерде, пациенттердің ерекше топтарында, сондай-ақ препаратты бір рет және қайталап тағайындағанда зерттелген. Жалпы алғанда, итраконазол қан ағыны жүйесіне жақсы сіңеді. Плазмадағы ең жоғары концентрациясына пероральді қабылдағаннан кейін 2-5 сағат ішінде жетеді. Итраконазол фармакокинетикасы дозаға тәуелді емес, тиісінше препарат қайта қабылдағаннан кейін плазмада жинақталады. Плазмадағы тепе-теңдік концентрациясына препаратты күніне бір рет 100 мг, күніне бір рет 200 мг және күніне екі рет 200 мг пероральді қабылдағанда 15 күн ішінде тиісінше Cmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл және 2,0 мкг/мл жетеді. Жартылай шығарылуының ақырғы кезеңі әдетте бір рет қабылдағанда 16 – 28 сағатты және көп рет қабылдағанда 34 – 42 сағатты құрайды.Итраконазолдың қан плазмасындағы концентрациясы емді тоқтатқаннан кейін доза тағайындалуына және ем ұзақтығына қарай, 7-14 күн ішінде іс жүзінде анықталмайтын мәнге дейін төмендейді. Итраконазолды жоғарырақ дозаларда қабылдағанда оның клиренсі төмендейді, бұл бауырдағы метаболизм жүйесінің қанығуына байланысты.
Абсорбциясы
Итраконазол пероральді қабылдағаннан кейін жылдам сіңеді. Плазмадағы өзгермеген дәрілік препараттың ең жоғары концентрациясына пероральді қабылдағаннан кейін 2-5 сағат ішінде жетеді. Итраконазол биожетімділігінің абсолютті деңгейі 55% жуықты құрайды. Пероральді биожетімділігі капсуланы тойып тамақтанғаннан кейін қабылдағанда ең жоғары болады.
Итраконазолдың капсулалардан сіңуі асқазан сөлінің қышқылдығы төмен пациенттерде, мысалы, асқазандағы тұз қышқылының секрециясын бәсеңдететін препараттар (H2-гистаминді рецепторлар антагонистері, протон помпасы тежегіштерінің антагонистері сияқты) қабылдау аясында немесе әртүрлі аурулар аясындағы ахлоргидриясы бар пациенттерде азайған. Бұндай пациенттерде аш қарында итраконазол сіңуі Орунгал® препаратының капсулаларын бір мезгілде қышқыл сусындармен (диеталық емес кола сияқты) қабылдағанда артады. Алдын ала ранитидиннің H2-гистаминді рецепторлар антагонисін қабылдағаннан кейін Орунгал® препаратының капсулаларын 200 мг дозада бір рет аш қарынға диеталық емес коламен бірге қабылдағанда итраконазол сіңуі тек осы препаратты қабылдағандағы Орунгал® препаратының капсулаларының сіңуімен салыстырарлық болды.
Итраконазолды капсула түрінде қабылдағандағы итраконазол экспозициясы дәл сол дозаны ішуге арналған ерітінді түрінде қабылдаған итраконазол экспозициясымен салыстырғанда төмен болды.
Таралуы
Плазмадағы итраконазолдың басым бөлігі ақуыздармен (99,8%), негізінен альбуминмен (99,6% гидрокси-метаболит үшін) байланысты. Сондай-ақ итраконазолдың липидтерге айқын тектестігі бар.Плазмадағы итраконазолдың бос фракциясы тек 0,2% құрайды. Итраконазолдың организмдегі таралуы үлкен болжамды таралу көлемімен жүреді (> 700 л), бұл тіндердегі қарқынды таралуына болжам жасауға мүмкіндік береді. Препараттың өкпе, бүйрек, бауыр, сүйек, асқазан, көкбауыр және бұлшықеттердегі концентрациясы плазмадағы тиісінше концентрациясынан екі-үш есе жоғары, бұл арада препараттың құрамында кератин бар тіндердегі, әсіресе терідегі концентрациясы плазмадағы концентрациясынан шамамен 4 есе артады. Жұлын-ми сұйықтығындағы концентрациясы қан плазмасындағыдан елеулі төмен, дегенмен итраконазолдың цереброспинальді сұйықтықта болатын инфекция қоздырғыштарына қарсы әсері көрсетілді.
Метаболизмі
Итраконазол бауырдағы қарқынды метаболизмімен сипатталады, соның нәтижесінде метаболиттердің көп саны түзіледі. In vitro зерттеулеріндегі бақылауларға сәйкес, CYP3A4 итраконазол метаболизміне қатысатын негізгі фермент болып табылады. Негізгі метаболит in vitro итраконазолмен салыстырғанда, зеңге қарсы белсенділік танытатын гидрокси-итраконазол болып табылады. Гидрокси-метаболиттің плазмадағы концентрациясы итраконазолдың тиісінше концентрациясынан шамамен екі есе жоғары.
Шығарылуы
Итраконазол ішуге арналған ерітіндіні қабылдағаннан кейінбір апта ішінде көбіне несеппен (35%) және нәжіспен (54%) белсенді емес метаболиттер түрінде шығарылады. Итраконазол және оның белсенді метаболиті гидроксиитраконазолдың бүйрекпен экскрециялануы вена ішіне енгізілген препараттың дозасының 1% азын құрайды.
14С-таңбаланған препаратты пероральді қабылдағаннан кейінгі фармакокинетикасын зерттеудің нәтижесі негізінде өзгермеген итраконазолдың нәжіспен шығарылуы қабылданған дозаның 3%-нан 18% дейін ауытқиды.
Пациенттердің ерекше тобы
Бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттер
Итраконазол көбіне бауырда метаболизденеді. Фармакокинетикасын зерттеу барысында бауыр циррозы бар пациенттердегі және дені сау еріктілердегі фармакокинетикалық көрсеткіштер салыстырылды. Бауыр циррозы бар пациенттерде 100 мг итраконазолды бір рет қабылдағанда плазмадағы итраконазолдың орташа ең жоғары концентрациясы (Cmax) дені сау пациенттердегімен салыстырғанда елеулі төмен (47%-ға) болды. Бір реттік дозасын қабылдағанда орташа жартылай шығарылу кезеңі бауыр циррозы бар пациенттерде ұлғайған және бұл зерттеуде дені сау еріктілердегі 16+5 сағатпен салыстырғанда 37+17 сағатты құраған. Бауыр циррозы бар пациенттердегі және дені сау еріктілердегі итраконазолдың орташа экспозициясы («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан - AUC) ұқсас болды. Бауыр циррозы бар пациенттердегі итраконазолды ұзақ уақыт қолдану туралы деректер жоқ («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз).
Бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттер
Бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттерді емдеуге арналғанитраконазолды пероральді қолдану туралы деректер шектеулі. Орташа креатинин клиренсі 13 мл/мин х 1,73 м2 құрайтын уремиясы бар пациенттерде итраконазолдың (AUC) жүйелік әсері негізгі популяциямен салыстырғанда біршама төмен болды. Амбулаторлық жағдайларда жүргізілген гемодиализдің немесе ұзақ перитонеальді диализдің итраконазолдың фармакокинетикалық көрсеткіштеріне (Tmax, Cmax және AUC0-8ч) елеулі әсері анықталмаған.
Препаратты бір рет вена ішіне енгізуден кейінгі итраконазолдың ақырғы жартылай шығарылу кезеңі бүйрек функциясының елеусіз (зерттеулерде креатинин клиренсі 50-79 мл/мин ретінде анықталады), орташа (креатинин клиренсі 20-49 мл/мин) немесе айқын бұзылуы бар (креатинин клиренсі < 20 мл/мин) пациенттерде дені сау адамдардағы осындаймен ұқсас (орташа мәнінің диапазоны 48 сағатпен салыстырғанда бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттерде және дені сау еріктілерде, тиісінше 42-49 сағат). AUC көрсеткіштерін бағалау негізіндегі, итраконазолдың жалпы экспозициясы бүйрек функциясының орташа және айқын бұзылуы бар пациенттерде бүйрек функциясы бұзылмаған пациенттермен салыстырғанда шамамен тиісінше 30% және 40%-ға төмендеген.
Итраконазолды бүйрек функциясының бұзылуы барпациенттерде ұзақ пайдалану туралы деректер қол жетімсіз. Диализ жүргізу итраконазолдың немесегидроксиитраконазолдың жартылай шығарылу кезеңіне немесе клиренсіне әсер етпейді.
Балалар
Балалық жастағы пациенттерде итраконазол фармакокинетикасы туралы деректер шектеулі. 5 айлықтан 17 жасқа дейінгі жастағы балалар мен жасөспірімдердегі фармакокинетикасын клиникалық зерттеулер итраконазолды капсулаларда, ішуге арналған ерітінді және вена ішіне енгізуге арналған ерітінді түрінде қолданумен жүргізілді. Препараттың капсула және ішуге арналған ерітінді түріндегі жеке дозалары күніне бір немесе екі рет қабылдағанда 1,5-ден 12,5 мг/кг/күн дейін ауытқыды. Препаратты күніне бір және дәл сондай тәуліктік дозада екі рет қабылдағанда күніне бір рет қабылдаумен салыстырғанда ең жоғары және төмен плазмалық концентрациясы итраконазолды күніне бір рет қабылдаған ересек пациенттердегі осындаймен салыстырарлық болды. Итраконазолдың AUC көрсеткіші мен оның жалпы клиренсінің тіркелген елеулі жасқа байланысты айырмашылығы болмады; сирек жағдайларда пациенттің жасы және препараттың таралу көлемінің мәні, Cmax және жартылай шығарылуының ақырғы кезеңі арасында елеусіз өзара байланыс байқалды. Итраконазолдың анықталған клиренсі және оның таралу көлемі пациенттің дене салмағына тәуелді.
Фармакодинамикасы
Итраконазол, триазол қатарының препараты, кең ауқымдағы белсенділікке ие. In vitro зерттеулерінде итраконазолдың зең жасушаларындағы эргостерол синтезін бұзатыны көрсетілген. Эргостерол зеңдердің жасуша жарғақшасының өмірік маңызы бар компоненті болып табылады. Сондықтан бұл заттың синтезі бұзылуы зеңге қарсы әсерге алып келеді. Итраконазол үшін сезімталдықтың бақылау нүктесі беткейлік микоздарда бөлінетін тек Candida зеңдерінің штаммдары (CLSI M27-A2 әдісі бойынша (сұйық қоректік ортада сұйылту көмегіменсезімталдық анықтаудың эталон әдісі), EUCAST критерийлері бойынша бағалау жүргізілмеген) үшін ғана анықталған. Одан әрі қарай микроорганизмдердің сезімталдығының бақылау нүктелері CLSI критерийі бойыншажіктелген: сезімтал, ≤ 0,125; сезімтал, сезімталдығы дозаға байланысты, 0,25 - 0,5; резистентті, > 1 мкг/мл. Мицелиялық зеңдер үшін интерпретацияланатын бақылау нүктелері анықталмаған. In vitro зерттеулерінде итраконазолдың адам үшін патогенді концентрацияларда әдетте ≤ 1 мкг/мл зеңдердің кең ауқымының өсуін тежейтіні көрсетілді. Олардың арасында: дерматофиттер (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); ашытқылар (C. albicans, С. tropicalis, C. parapsilosis және C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp. қоса, Candida spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp. қамтыған H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; және ашытқы және зеңдердің басқа да түрлері.
Candida әртүрліштаммдарынан итраконазолға азырақ сезімталдығымен әдетте Candida krusei, Candida glabrata және Candida tropicalis сипатталады, олардың кейбір изоляттары in vitro жағдайларында итраконазолға бірдей емес дәрежедегі резистенттілік білдіреді.
Итраконазолмен тежелмейтін негізгі зеңдер типтеріне Zygomycetes (мысалы, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. және Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans және Scopulariopsis spp. жатады.
Азол қатарының зеңге қарсы препараттарына резистенттілік баяу дамиды, бұл көбіне бірнеше генетикалық мутация салдары болып табылады. Дамудың анықталған механизміне негізгі фермент 14α-деметилазаны кодтаушы ERG11 генінің шамадан тыс синтезі, препараттың нысанаға тектестігі төмендеуіне алып келетін ERG11 геннің нүктелік мутациясын және/немесе эффлюкс жоғарылауына алып келетін тасымалдаушының шамадан тыс синтезі жатады. Кластың бір өкіліне резистенттілік болуы басқа препараттарға міндетті түрде резистенттілігін білдірмесе де, Candida spp. үшін азол қатарының препараттарының жеке-дара өкілдері арасындағы айқаспалы резистенттілік анықталды. Итраконазол-резистентті Aspergillus fumigatus штаммдары туралы хабарланды
Қолданылуы
криптококкозы бар иммунитеті төмендеген адамдарға, сондай-ақ орталық жүйке жүйесінің криптококкозы бар барлық пациенттерге
Стандартты ем пайдалану дұрыс болмаған жағдайдағы ұзақ уақыттықнейтропения кезінде зеңдік инфекцияның профилактикасы үшін көрсетілген
Қолдану тәсілі және дозалары
ОрунгалÒкапсулалары оңтайлы сіңуі үшін тойып тамақтанғаннан кейін дереу қабылдануы тиіс. Капсулалар тұтас жұтылу керек.
Көрсетіліміне қарай ересектерге арналған ем сызбасы:
| Қолданылуы | Дозасы | Ескерту |
| Вульвовагиналды кандидоз | 200 мг күніне екі рет 1күн бойы | |
| Кебек тәрізді теміреткі | 200 мг күніне бір рет 7күн бойы | |
| Дененің жоғарғы бөлігінің дермофитиясы, шаптық дерматомикоз | 100 мг күніне бір рет 15 күн бойы немесе 200 мг күніне бір рет 7күн бойы | |
| Табан дермофитиясы, қол және алақан дерматомикозы | 100 мг күніне бір рет 30күн бойы | |
| Орофарингеальді кандидоз | 100 мг күніне бір рет 15 күн бойы | Иммунитеті бұзылған (ЖИТС)пациенттер үшін немесе препараттың сіңуі төмендеуіне байланысты нейтропениясы бар пациенттер үшін аталған топтарда 15 күн бойы күніне бір рет дозаны 200 мг дейін біртіндеп арттыру |
| Онихомикоз (аяқ башпайларының тырнақтарында, тырнақ пластинкасының зақымдануы бар немесе онсыз) | 200 мг күніне бір рет 3 ай бойы |
Тері, вульвовагинальді және орофарингеальді инфекцияларда, оңтайлы клиникалық және микологиялық әсерге ем тоқтатылғаннан кейін 1-4 аптадан соң, ал тырнақ зақымдануларында ем тоқтатылғаннан кейін 6-9 айдан соң қол жетеді. Бұл итраконазолдың қан плазмасынан шығарылуына қарағанда аталған заттың теріден, тырнақтан және шырышты қабықтардан шығарылуы баяу жүруінен туындайды.
Жүйелік зеңдік инфекцияларда емнің ұзақтығы емге клиникалық және микологиялық реакциялармен анықталады:
| ПоказанияҚолданылуы | Доза1Дозасы1 | ПримечанияЕскерту |
| Аспергиллез | 200 мг күніне бір рет | Инвазиялық немесе диссеминацияланған аурулар жағдайында дозаны күніне екі рет 200 мг дейін жоғарылатады. |
| Кандидоз | 100 - 200 мг күніне бір рет | Инвазиялық немесе диссеминацияланған аурулар жағдайында дозаны күніне екі рет 200 мг дейін жоғарылатады. |
| Менингеальді емес криптококкоз | 200 мг күніне бір рет | «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз |
| Криптококкты менингит | 200 мг күніне екі рет | |
| Гистоплазмоз | 200 мг күніне бір рет - 200 мг күніне екі рет | |
| ЖИТС-пен науқастарда демеуші ем | 200 мг күніне бір рет | Сіңуі бұзылуы бойынша төмендегі ескертулерді қараңыз |
| Нейтропения профилактикасы | 200 мг күніне бір рет | Сіңуі бұзылуы бойынша төмендегі ескертулерді қараңыз |
1 Емнің ұзақтығы клиникалық реакциясына қарай түзетілуі тиіс.
ЖИТС-і бар пациенттерде және нейтропениясы бар пациенттерде сіңуінің бұзылуы қандағы итраконазолдың төмен деңгейіне және емнің тиімділігі жеткіліксіздігінеалып келуі мүмкін. Бұндай жағдайларда қан көрсеткіштерінің мониторингі, және қажет болғанда итраконазол дозасы күніне екі рет 200 мг дейін арттыру көрсетіледі.
Тұрғындардың ерекше топтары
Балаларда қолданылуы
Орунгал® препаратын балаларда қолдану туралы клиникалық деректер жеткіліксіз болғандықтан, оны болжамды пайдасы болуы мүмкін қаупінен астам болатын жағдайларды қоспағанда, балаларға тағайындау ұсынылмайды.
Егде пациенттерде қолданылуы
Орунгал® препаратын егде пациенттерде қолдану туралы клиникалық деректер жеткіліксіз болғандықтан, оны болжамды пайдасы болуы мүмкін қаупінен астам болатын жағдайларды қоспағанда, егде пациенттерге тағайындау ұсынылмайды. Егде пациенттер үшін препарат дозасы бүйрек, бауыр немесе жүрек функциясы бұзылуын, сондай-ақ қатарлас аурулары болуын немесе басқа да дәрі-дәрмектік ем жүргізілуін назарға ала отырып, анықталуы тиіс.
Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолданылуы
Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттердегі итраконазолдың пероральді дәрілік түрін қолдану бойынша деректер шектеулі. Итраконазолдың әсер ету дәрежесі бүйрек жеткіліксіздігі бар кейбір пациенттерде төмен болуы мүмкін. Бұл препаратты бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге тағайындағанда ерекше сақ болу керек. Дозасын түзету нақты жағдайға байланысты жүзеге асуы тиіс.
Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолданылуы
Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттердегі итраконазолдың пероральді дәрілік түрін қолдану бойынша деректер шектеулі. Қарастырылатын топтағы пациенттердегі ем сақтықпен жүргізілуі тиіс ( «Фармакокинетиқалық қасиеттері, Пациенттердің айрықша топтары, Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер» бөлімін қараңыз)
Жағымсыз әсерлері
Препарат қауіпсіздігін зерттеу нәтижелерінің қысқаша сипаттамасы
Клиникалық сынақтар нәтижесінде және/немесе өздігінен алынған мәлімдемелерден анықталған Орунгал® препаратын қолданудың жиірек туындайтын жағымсыз әсерлері бас ауыруы, іштің ауыруы және жүрек айнуы болды. Аса ауыр жағымсыз әсерлері күрделі аллергиялық реакциялар, жүрек жеткіліксіздігі/іркілісті жүрек жеткіліксіздігі/өкпенің ісінуі, панкреатит, күрделі гепатоуыттылық (оның ішінде жедел бауыр жеткіліксіздігінен өліммен аяқталудың жеке-дара жағдайлары) және күрделі тері реакциялары болды. Басқа да бақыланған жағымсыз әсерлер тізімі қолайсыз жағымсыз реакциялар қатарында берілген.
Төменде келтірілген тізімде жағымсыз әсерлер жүйелік-ағзалық класына қарай берілген. Әрбір Жүйелік-ағзалық кластағы жағымсыз реакциялар олардың туындау жиілігіне қарай келтірілген:
өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1 000-ден < 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10 000 –ден < 1/1 000 дейін), өте сирек (< 1/10 000).
Жиі (1/100-ден <1/10 дейін)
- бас ауыруы
- жүрек айнуы, іштің ауыруы
Жиі емес (1/1000-ден <1/100 дейін)
- синусит, жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциялары, ринит
- аса жоғары сезімталдық*
- құсу, диспепсия, метеоризм, диарея, іш қатуы
- бауыр функциясының бұзылуы
- есекжем, бөртпе, қышыну
- етеккір оралымының бұзылуы
Сирек (1/10000 -ден <1/1000 дейін)
-лейкопения
*«Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз
Жеке-дара жағымсыз реакциялар сипаттамасы
Төменде ішуге арналған ерітінді түріндегі және вена ішіне енгізуге арналған ерітінді түріндегі Орунгал® препаратының клиникалық зерттеулерінде тіркелген итраконазол қабылдауға байланысты жағымсыз реакциялар тізімі келтірілген («инъекция орнындағы қабыну» санатына қатысты жағымсыз реакцияларды қоспағанда, өйткені берілген жағымсыз реакциялар «венаішілік енгізуге арналған» дәрілік түр үшін ғана спецификалық болып табылады).
Қан түзілуі және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар: гранулоцитопения, тромбоцитопения.
Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар: анафилактоидты реакциялар.
Зат алмасуы тарапынан бұзылулар: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.
Психика тарапынан бұзылулар: сананың шатасуы.
Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар: шеткері нейропатия*, бас айналуы, ұйқышылдық, тремор.
Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылулар: жүрек жеткіліксіздігі, сол жақ қарынша жеткіліксіздігі, тахикардия, артериялық гипертензия, артериялық гипотензия.
Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар: өкпе ісінуі, дисфония, жөтел.
Асқазан-ішек жолдары тарапынан бұзылулар: асқазан-ішек бұзылыстары.
Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар: бауыр функциясы бұзылуы*, гепатит, сарғаю.
Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар: эритематозды бөртпе, гипергидроз.
Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіндер тарапынан бұзылулар: миалгия, артралгия.
Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар: бүйрек функциясы жеткіліксіздігі, несеп ұстай алмау.
Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы бұзылулар: жайылған ісінулер, бет ісінуі, кеуденің ауыруы, гипертермия, ауыру, қажу, қалтырау.
Зертханалық көрсеткіштердің және құрал-аспаптық зерттеулердің нәтижелеріне әсері: аланинаминотрансфераза белсенділігі жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза белсенділігі жоғарылауы, қан плазмасындағы сілтілік фосфатазаның белсенділігі жоғарылауы, қан плазмасындағы лактатдегидрогеназаның белсенділігі жоғарылауы, қандағы мочевина концентрациясы жоғарылауы, гамма-глутамилтрансфераза белсенділігі жоғарылауы, бауыр ферменттерінің белсенділігі жоғарылауы, несептің жалпы талдауы көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы.
Балалар
Орунгал® капсуладағы препаратын қолданудың қауіпсіздігі, 14 клиникалық сынаққа қатысқан 1 жастан 17 жасқа дейінгі жастағы 165 балада бағаланды (4 салыстырмалы жасырын, плацебо- бақыланатын зерттеулер, 9 ашық зерттеулер, және соңынан салыстырмалы жасырын зерттеуге ұласатын ашық фазалы 1 зерттеу болды). Бұл пациенттер зең инфекцияларын емдеуге арналған, Орунгал® капсуладағы препаратының бір дозасынан кем емесін қабылдады, сондай-ақ препарат қауіпсіздігі туралы деректер алынды.
Клиникалық сынақтар барысында алынған қауіпсіздігі туралы жалпылама деректерді негізге ала отырып, бұл топтағы пациенттерде жиірек болған қолайсыз жағымсыз реакциялар бас ауыруы (3,0%), құсу (3,0%), іштің ауыруы (2,4%), диарея (2,4%), бауыр функциясы бұзылуы (1,2%), гипотензия (1,2%), жүрек айнуы (1,2%), және есекжем (1,2%) болды. Жалпы алғанда, балалар популяциясындағы қолайсыз жағымсыз реакциялар сипаты ересек пациенттердегі бақыланатын осындайға ұқсас, бірақ аурудың туындау жиілігі балаларда жоғары.
Қолдануға болмайтын жағдайлар
Дәрілермен өзара әрекеттесулері
Итраконазол көбіне CYP3A4 изоферментімен метаболизденеді. Сондай-ақ осы изофермент қатысуымен метаболизденетін немесе оның белсенділігін өзгертетін басқа дәрілік препараттар итраконазол фармакокинетикасына әсер ете алады, Осыған ұқсас түрде, итраконазол сондай-ақ осы изофермент қатысуымен метаболизденетін дәрілік заттардың фармакокинетикасына әсер етуі мүмкін. Итраконазол CYP3A4 изоферментінің және P-гликопротеиннің күшті тежегішіне жатады. Итраконазолды басқа дәрілік заттармен бірге пайдаланғанда препарат метаболизмінің әдісін анықтау және оның дозасын өзгерту қажеттігі мәселесін шешу үшін қолдану бойынша нұсқаулықпен танысу ұсынылады.
Қан плазмасындағы итраконазол концентрациясын төмендетуі мүмкін дәрілік препараттар
Асқазан сөлінің қышқылдығын төмендететін дәрілік препараттар (мысалы, алюминий гидроксиді сияқты антацидті дәрілер немесе H2-гистаминді рецепторлар антагонистері және протон помпасы тежегіштері сияқты тұз қышқылы секрециясын бәсеңдететін дәрілік заттар) Орунгал®препараты капсуласының сіңуін бұзады. Бұл дәрілік препараттарды Орунгал®препараты капсуласымен үйлесімде сақтықпен қолдану ұсынылады:
ИтраконазолдыCYP3A4изоферментінің күшті индукторларымен бірге қолдану итраконазолдың және гидрокситраконазолдың биожетімділігінің дәрілік заттың тиімділігінің елеулі дәрежеде төмендеуі шамасына дейін азаюына ықпал етуі мүмкін. Мысалы келесі препараттар:
• Бактерияларға қарсы дәрілер: изониазид, рифабутин, рифампицин.
• Құрысуға қарсы препараттар: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.
• Вирустарға қарсы препараттар: эфавиренз, невирапин.
Сондықтан CYP3A4 изоферментінің күшті индукторларын итраконазолмен бірге пайдалану ұсынылмайды. Болжамды пайдасы итраконазол тиімділігі төмендеуіне байланысты потенциалды қауіптен астам болған жағдайларды қоспағанда, итраконазол қабылдауды бастар алдында екі апта бойына және препаратпен ем кезінде, бұл дәрілік заттарды тағайындаудан аулақ болу керек. Дәрілік заттарды бірге қабылдағанда итраконазолдың зеңге қарсы белсенділігін бақылау және қажет болғанда препарат дозасын арттыру ұсынылады.
Қан плазмасындағы итраконазол концентрациясын ұлғайюын туындатуы мүмкін дәрілік препараттар
Итраконазолды және CYP3A4 изоферментінің күшті тежегіштерін бір мезгілде қабылдау итраконазол биожетімділігінің артуына алып келуі мүмкін. CYP3A4 изоферментінің күшті тежегіштерінің мысалы:
• Бактерияға қарсы препараттар: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин.
• Вирусқа қарсы дәрілер: дарунавир, ритонавирмен күшейтілген, фосампренавир, ритонавирмен күшейтілген, индинавир, ритонавир.
Бұл дәрілік препаратты итраконазолмен бірге сақтықпен пайдалану ұсынылады. Итраконазолдың емдік әсерінің күшеюінің немесе ұзаруының симптомдары мен белгілерін мезгілінде анықтау, қажет болғанда итраконазол дозасын төмендету мүмкіндігі үшін итраконазолды және CYP3A4 изоферментінің күшті тежегіштерімен бірге қабылдайтын пациенттердің жай-күйін мұқият бақылау ұсынылады. Мүмкіндігінше қан плазмасындағы итраконазол концентрациясын бақылау ұсынылады.
Итраконазолмен бірге пайдаланғанда қан плазмасындағы концентрациясын арттыруы мүмкін дәрілік заттар
Итраконазол және оның негізгі метаболиті гидрокситраконазол CYP3A4 изоферентімен метаболизденетін дәрілік препараттар метаболизмін бұзуы және P-гликопротеин әсерімен препараттар тасымалына кедергі етуі мүмкін. Бұл осы дәрілік препараттардың және/немесе олардың белсенді метаболиттерінің итраконазолмен бірге қабылдағанда плазмалық концентрациялары артуына алып келуі мүмкін. Плазмалық концентрациялары жоғарылауы өз кезегінде емдік сондай-ақ осы дәрілік заттың жағымсыз әсерлерінің күшеюін немесе әсері ұзаруын туындатуы мүмкін, бұның нәтижесінде өмірге потенциалды қауіп төнуі мүмкін. Кейбір препараттардың концентрациясы артуы QT аралығының және өмір үшін аса қауіпті жай-күйге жататын "пируэт" типті қарыншалық тахикардия жағдайын қоса, және қарыншалық тахиаритмия ұлғаюына алып келуі мүмкін. Емтоқтағаннан кейін итраконазолдың плазмалық концентрациясы препарат дозасына қарай және ем ұзақтығына байланысты іс жүзінде 7 күннен 14 күнге дейін анықталмай төмендейді. Бауыр циррозы бар немесе бір мезгілде CYP3A4 ферменті тежегіштерін қабылдайтын пациенттерде препарат концентрациясы төмендеуі тіпті баяулау болуы мүмін. Бұл әсіресе метаболизміне итраконазол әсер ететін дәрілік препараттар пайдаланып емжүргізуді бастаған кезде маңызды.
Өзара әрекеттесуші дәрілік заттар келесі санаттарға бөлінеді:
- «Қарсы көрсетілімде»: Бұл дәрілік препаратты итраконазолмен біріктірілімде ешқандай жағдайда және итраконазол қабылдауды тоқтатқаннан кейін екі апта бойына қолдануға болмайды.
- «Ұсынылмайды»: Бұл дәрілік затты ем жүргізуге байланысты потенциалды қауіптен болжамды пайдасы астам болған жағдайларды қоспағанда, ем кезінде және итраконазол қабылдауды тоқтатқаннан кейін екі апта бойына қолданудан аулақ болу керек. Егербұл дәрілік заттардың біріктірілімін пайдаланбау мүмкін болмаса, препараттың симптомдары мен белгілерінің күшеюін немесе әсерінің ұзаруын немесе жағымсыз әсерлері дамуын мезгілінде анықтау үшін пациенттің жай-күйін мұқият бақылау керек, қажет болған жағдайда емді тоқтата тұру немесе дәрілік заттың дозасын азайту керек. Мүмкін болса препараттың плазмадағы концентрациясын бақылау ұсынылады.
- «Сақтықпен пайдалану керек»: дәрілік препаратты итраконазолмен бірге пайдаланғанда мұқият мониторинг жүргізу керек. Дәрілік заттарды бірге пайдаланғанда препараттың симптомдары мен белгілерінің күшеюін немесе әсерінің ұзаруын немесе жағымсыз әсерлері дамуын мезгілінде анықтау үшін пациентнің жай-күйін мұқият бақылау керек, қажет болған жағдайда емді тоқтата тұру немесе дәрілік заттың дозасын азайту керек. Мүмкін болса препараттың плазмадағы концентрациясын бақылау ұсынылады.
Төменде плазмалық концентрациялары итраконазол әсерінен артуы мүмкін дәрілік заттардың мысалдары келтірілген. Препараттар кластар бойынша бөлінген, сондай-ақ оларды итраконазолмен бірге қолдану бойынша ұсыныстар берілген: